基因修饰技术,让同性小鼠产下后代

基因修饰技术,让同性小鼠产下后代
由于基因修饰技术,两只雌鼠产下了这只幼鼠。这只雌性幼鼠如今已经成年,甚至有了自己的后代。
摄影:LEYUN WANG
 
  中国科学家利用两只雌鼠和两只雄鼠的遗传物质,分别培育出了活的小鼠后代。这是首次有科学家利用基因修饰技术,突破哺乳动物的孤雄生殖壁垒。然而,这项成果的出现,也引发了诸多生物伦理问题。
 
撰文:MAYA WEI-HAAS
 
  孕育下一代一般都需要父母双方,鸟儿如此,蜜蜂如此,甚至实验室里的小鼠也如此。但有了科学介入,创造新生命可能并不一定需要雌雄配合。
 
  近日,中国科学家利用基因修饰技术和干细胞,成功为一对同性小鼠培育出下一代。尽管此前有科学家已经利用两只雌鼠完成过这类试验,但此次,科学家们却破天荒地使用一对雄鼠的干细胞实现了目标。
 
  这项技术距离应用于人类尚早。此前的试验中,两只雌鼠产生的后代很健康,而且生出了自己的后代;但两个父亲的后代却在出生后不久便夭折。在出生的12只幼鼠中,仅有2只存活了48小时以上。
 
  不过,这篇发表于《细胞-干细胞》的论文,仍然能够促使我们理解,是什么阻止了同性个体之间产生后代。该成果也引起了专家们关于伦理问题的讨论,其中,未来后代的健康问题是讨论的主要焦点。
 
  “当你采用基因靶向技术时,可能会产生一些意料之外的副作用。你可能会改变一些你原本不想改变的其它序列。”剑桥大学的发育生物学专家Azim Surani评论道(他并未参与此研究)。基因组中的这些变化会一代传一代,潜在的负面影响亦然。
 
  此时此刻,研究人员们的关注点并不在于把这一结果应用于人类,但这也绝非不可能。“我们不能确保这项技术未来永远不会用在人类身上。”该论文的主要作者、中国科学院的研究员李伟在电子邮件中写道。
 
  “我们作为一个社会,真的应该努力思考,做此类研究的边界应该在哪里。”美国乔治华盛顿大学的生物伦理学和健康政策专家Sonia Suter评论道。
 
放弃父亲身份
 
  此项新研究成果是围绕基因组印记所取得的一系列成果之一。人类的基因都蕴含在23对染色体中,其中一半来自于父亲,一半来自于母亲。然而,许多生物却并不遵循这一范式。一少部分脊椎动物能不借助于雄性的遗传物质而产生后代,比如,某些蜥蜴、蛙类甚至鱼类都能在没有雄性的情况下繁殖后代。在圈养情况之下,常常会发生这种所谓的孤雌生殖。
 
  但是,对于拥有胎盘的哺乳动物却非如此。胎盘这种组织能够帮助母体与幼体之间的营养和废物交换。
 
  Surani解释说:“这中间有一道屏障,这道屏障就是遗传印记。”印记出现在精子与卵子发育期间,此时,“标记”附着在染色体上,影响基因的功能。由于某些原因,来自每个亲体染色体上的那组“标记”有所不同。某些基因在来自父亲的DNA中才能激活,另一些则在来自父亲的DNA中才能激活。
 
  这一奇特的现象是Surani在1984年发现的,他说,目前还不完全清楚为何有胎盘的哺乳动物会出现这种情况。一个普遍的猜想认为,这些“标记”有助于平衡胚胎发育。但是,他强调科学家们也有许多其它解释。他说:“我们真的不清楚。”
 
培育孤雌生殖幼鼠
 
  就这项最新研究而言,科学家们使用的是单倍体胚胎干细胞。这类细胞只有一套染色体,取自于精子或卵细胞,能够降低有问题的遗传标记的数量。
 
  之后,研究人员利用名为CRISPR-Cas9的“分子剪刀”,删除在遗传印记中会产生问题的基因片段。对于一对雌性小鼠亲体,他们要删除3个区段才能得到健康的后代。对于一对雄性小鼠亲体,他们则需要删除7个区段。
 
  对雌性小鼠亲体而言,下一步则相对直接:研究人员把修饰过的干细胞放入未改变的未成熟卵子。据该论文的主要作者胡宝洋在电子邮件中描述,这一阶段的未成熟卵子由于拥有保护性的胶装外壳,看起来就像是剪掉触须的水母。然后,研究人员把这颗卵子放入代孕小鼠体内,等待发育。
 
  然而,雄性亲体的情况有些复杂。
 
基因修饰技术,让同性小鼠产下后代
这只雄性幼鼠有两个父亲。尽管它足月发育,但拥有两个父亲的所有幼鼠都在出生不久后即死亡。
摄影:LEYUN WANG
 
  美国德克萨斯大学的发育生物学家Richard Behringer说:“要产生个体,必须要有卵子,而雄性不产生卵子。”(他并未参与本研究。)因此,研究团队先找到未成熟卵子,把携带大部分遗传物质的细胞核去除,然后,把精子和单倍体胚胎干细胞植入去除了细胞核的未成熟卵子。
 
  起初,研究人员发现,如果他们把这颗改造过的卵细胞放入子宫,它并不会生长。他们必须在子宫外使其生长,然后才将发育中的幼鼠放入代孕雌鼠体内。
 
  难度可想而知。该研究论文的第一作者李治琨称,不借助雌性的遗传输入,两个雄性直接繁育后代,在自然界中极为罕见。他在电子邮件中写道:“在开始这项研究之前,我们甚至不知道双父繁殖是否可行。”
 
大大的伦理问题
 
  中国科学家的这次试验,并非首次用两只雌鼠生出活的幼鼠。2004年,研究人员就曾宣布,利用类似的基因修饰技术,使两只雌鼠产下首只幼鼠。
 
  “但他们更进了一步。”夏威夷大学的Monika Ward对新研究如此评论。Ward介绍,中国团队不仅尝试改善基因编辑方法,利用单倍体胚胎干细胞,应用于两只雄鼠的幼崽,他们还尝试仔细分析了移除多个印记区段所产生的影响。
 
  对于雌性幼鼠,第三区段的敲除似乎能让它们以正常速度生长。对于雄性幼鼠,敲除第七印记区段则能让幼鼠发育到足月,从而减少只敲除6个区段所产生的肿胀和呼吸问题。
 
  总体而言,评审过该论文的研究者都对该项研究的严谨性提出了赞赏。Behringer说:“我无法要求他们做得更多了。”不过,这项研究能否在未来应用,以及它对人类的意义,还无法断定。
 
  “这真的是一个大大的伦理问题。” Ward说道。

  Surani认为,即便两个雌鼠产生的幼崽大部分都能正常生长,并生育自己的后代,它们仍有可能经历着未能检测到的发育问题,需要更细致的健康状况分析。此外,还不清楚两只雄鼠产生的后代为何会这么快死亡。总而言之,两只雄鼠的基因需要大量的修饰,才能使胚胎完全发育。有可能存在潜在的印记区段,阻止了它们的存活。
 
  生物伦理学专家Suter认为:“对我而言,在所有问题中,首要且最重要的是安全问题。这是一个需要克服的大难题。”
 
  当然,即使这种方法最终在老鼠身上进展顺利,想把它应用于人类也绝非易事。老鼠和人类的印记模式是否相似,仍然是一个大问题。《基因组生物学》2011年刊登的一篇论文指出,目前许多在小鼠身上开展的医学试验,“伦理上不可能”用于人类。中国的研究人员希望能继续在其它动物,包括猴子身上打磨这一技术。
 
打开发育的大门
 
  即便如此,近来这些试验所搜集到的信息也非常重要,有助于我们更好地理解不同基因在发育中的作用。
 
  据认为,基因组印记在性状和疾病发育方面起着多重作用,甚至对不育症疗法的有效性也有影响。
 
  这项研究还有可能促使美国考虑开启对胚胎干细胞和基因修饰的研究。目前,美国关于这类研究的资助极其受限,而且还有众多法律加以限制。
 
  Suter认为:“鉴于我们对此类研究有诸多限制,我认为我们不会彻底弄清这个问题的。”什么才是安全的?运用该技术的充分理由是什么?谁能接触到这项技术?最终,如果这项技术在正确的伦理和医学规则下得以发展,它将有希望让同性伴侣们生下与自己有遗传关系的子女,让他们享有其他夫妇已经享有的怀孕援助。
 
  生物伦理专家Suter说:“我个人认为,如果我们认为异性伴侣的不孕不育问题值得技术介入,那么,在我看来,让同性伴侣也享受同样的技术,并不需要相应的争论。”
 
(译者:mikegao)
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